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國家食品藥品監督管理局《藥品生產質量管理規范》附錄中“藥品生產空氣潔凈度級別”分為四個等級，不同級別對粒子數和微生物數均做相應規定，其中粒子數按0.5μm以上和5μm以上二檔分別要求的。藥品生產企業主要通過空氣凈化系統進行凈化處理，空氣凈化系統一般通過安裝的初、中、高效過濾器除去微粒——懸浮粒子及其附著的微生物。過濾器原理說簡單點就是通道效應，通過一定限度通道阻擋部分微粒。一般初、中效過濾器過濾微粒粒徑分別為5μm、1μm以上，高效過濾器過濾微粒粒徑為0.5μm以上。

所以，高效過濾器質量及安裝，決定空調系統凈化能力，直接影響潔凈區空氣凈化效果，尤其在潔凈度要求較高如萬級、百級的區域。

二、現狀分析

大部分無菌制劑企業對新建或改建的潔凈車間，按規范附錄要求進行了粒子數和微生物數檢測，其結果符合要求。其空氣凈化系統驗證也單用此標準，來推斷系統的安裝、設計符合要求。這樣驗證是否合適呢？

其實未必，這和目前檢測方法有很大關系。現在一般采用粒子計數器掃描法，該方法大多為手工移動采樣，波動較大；檢測時間短，僅為3~5分鐘；較容易產生誤差、偏差甚至漏檢，與操作者水平、經驗等息息相關。更何況在空氣凈化系統驗證時，無相應濃度塵源的情況下，也采用該方法計算潔凈房間符合要求，繼而推算整個區域符合要求，得出潔凈區空氣凈化系統的設計和安裝是符合要求，這樣的驗證實際上從邏輯上是不足的。

舉例，杭州XXX制藥廠新建的凍干粉針車間，在凈化檢測合格后，模擬生產發現不溶性微粒超標。進行高效過濾器檢漏后發現：其注射萬級、百級區內的58個高效過濾器，26個不合格，補漏25個，更換1個。

在實際生產中，往往會遇到比檢測時更復雜、更惡劣情況：1、檢測時為靜態的，生產時動態的。二者之間產生的微粒不是同數量級的，對過濾器能力要求也是不一樣的。2、檢測時高效過濾器為新安裝的，基本上破、漏在相對較理想范圍內；生產一定階段后，因各種原因局部可能產生一定程度破、漏、堵現象。3、檢測尤其首次檢測時，一般選擇背景環境相對理想，空氣凈化機組又提前開機1~2小時；生產時就可能遭遇不同惡劣天氣，最多提前30分鐘開機。不難看出驗證及監測時得到數據比平時實際生產，更加理想化，更加符合要求。所以也不難理解有些藥廠在生產5年后，高效過濾器更換率高達百分百。

所以，針對無菌制劑產品特點和要求，國際上提出百級下百級保護，國內推行無菌萬級與非無菌萬級保障。二者目的均是保證產品無菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保證——符合要求的空氣凈化系統是其中之一。因此，無菌制劑空氣凈化系統驗證應比其它劑型更完善、更合理，不能還只停留在粒子數和微生物數檢測合格上。

三、檢漏方法

美國聯邦標準209A及209B中明確指出：若層流裝置過濾器的泄漏試驗和空氣流速測試均符合規定，則通常可以認為該裝置空氣潔凈度是符合要求的。其實，過濾器過濾原理決定了高效過濾器檢漏與空氣潔凈度檢測之間的因果關系：高效過濾器檢漏合格了，粒子數+微生物符合要求；氣流速度、均勻度、總量也符合要求的，換氣能力符合要求；二者相加潔凈級別肯定符合要求，甚至理論上可以不做空氣潔凈度檢測了。但反之，不能逆推。因此，從本質上，在無菌制劑的空氣凈化系統驗證中進行高效過濾器檢漏，其意義遠遠大于空氣潔凈度檢測。

這樣就提出了一個問題：如何檢查高效過濾器及安裝處是否泄漏？漏在何處？泄漏量是否影響產品質量？

國際上，對高效過濾器檢漏測試方法早已標準化。常見方法中一般采用氣溶膠做為塵源，常用的有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）、聚αˉ烯烴（PAO）等，可以針對層流工作臺、自凈器以及注射隧道、灌裝線設備上不同情況的高效過濾器。因為DOP具有致突變性，現在采用PAO較多，現就高效過濾器PAO法檢漏的應用做簡單介紹。

PAO法檢漏原理在被檢測高效過濾器上風處發生一定濃度的PAO氣溶膠，在高效過濾器下風用光度計進行采樣。采集到的空氣樣品通過光度計的擴散室，由粒子擴散引起燈光強度的差異，通過光度計測定便可得氣溶膠的相對濃度。換算后即得高效過濾器的穿透率，所以PAO試驗實際測得的是而高效過濾器穿透率，而該穿透率與效率存在一定的對應關系：

K=（1－α）×100%

K ：高效過濾器穿透率 α：高效過濾器效率

PAO法檢漏目的及重點該試驗通過檢測高效過濾器泄漏量，找出目測無法發現的小孔或狹縫（大多≤50μm），以便采取補救措施。一般在預先確定高效過濾器本身及其安裝無明顯的滲漏后，現場應重點測試以下幾處：1、過濾器的濾材；2、過濾器的濾材與框架內部的連接；3、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。

PAO法檢漏標準及處理當光度計上的讀數（穿透率）超過標準時就視為過濾器不合格，應進行補漏或更換。目前允許對高效過濾器濾料的泄漏處修補，但單個泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。

綜上所述，我們無菌制劑尤其無菌原料藥，不論是為了順利進軍國際市場，還是適應中國05版藥典對無菌制劑質量要求，其生產車間空氣凈化系統的驗證都應重視高效過濾器檢漏。當然，結合國內實際情況，要求每家企業配備昂貴PAO檢漏設備，及自身熟練掌握PAO檢漏技術也是不現實的，可以選擇有資質可信的單位組織實施。

(杭州市食藥監局安全監管注冊處陳魁王清舟)